• 专利附录
  • 专利说明
  • 权利要求
  • 类似技术
  • 同族专利
  • 引用文献
  • 法律状态
  • 优先权
    • 专利摘要:
    本發明係關於對於RSV複製具有抑制活性且具有下式I之氮雜吲哚類，□含有這些化合物作為活性組成份之組成物及製備這些化合物及組成物的方法。
    公开号:TW201305158A
    申请号:TW100146389
    申请日:2011-12-15
    公开日:2013-02-01
    发明作者:Ludwig Paul Cooymans；Samuel Dominique Demin；Lili Hu；Tim Hugo Maria Jonckers；Pierre Jean-Marie Bernard Raboisson；Abdellah Tahri；Sandrine Marie Helene Vendeville
    申请人:Janssen R & D Ireland；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜吲哚類
    本發明係關於具有抗病毒活性，特別是對於呼吸道融合病毒(RSV)之複製具有抑制活性之氮雜吲哚類。本發明又關於製備這些氮雜吲哚類，含有這些化合物之組成物，及用來治療呼吸道融合病毒感染之化合物的方法。 背景
    人類RSV或呼吸道融合病毒為一大的RNA病毒，副黏液病毒科家族，亞科肺炎病毒與牛RSV病毒之一員。全世界所有年齡之人類的呼吸道疾病範圍應歸責於人類RSV。其為嬰兒及孩童之下呼吸道疾病的主要原因。所有嬰兒中超過半數在他們的第一個年頭裡感染RSV，且幾乎所有嬰兒在他們的頭兩年內感染RSV。年輕孩童於感染時造成肺部損傷，其將持續數年且於往後人生中導致慢性肺病(慢性哮喘，氣喘)。較大孩童及成人經常於感染RSV時罹患(嚴重)普通感冒。於昔日，易感染性再次提高，且於造成顯著致死率的年代，RSV涉及多種肺炎之發生。
    被所提及之次族病毒感染並未能於下個冬季保護以對抗由相同次族單離出來之RSV的隨即感染。因此再感染RSV很平常，即便僅存在兩個次型，A及B。
    現今僅有三種藥物被允許用來對抗RSV感染。第一個是三唑核苷，一核苷類似物，其係對於住院孩童之嚴重RSV感染提供氣溶膠治療。該氣溶膠給藥途徑，毒性(致畸風險)，花費及多變的效率限制了其用途。其他兩個藥物，RespiGam®(RSV-IG)及Synagis®(palivizumab)，多株及單株抗體免疫刺激劑，意欲用於預防途徑。兩者均極昂貴，且需非經腸胃給藥。
    至今，所有發展一安全及有效之RSV疫苗的嘗試均告失敗。去活性之疫苗無對抗疾病之保護，且事實上於某些情況中於隨即之感染中促進了疾病。亦曾嘗試活的減弱疫苗但效果有限。很清楚的，其需要有效但無毒性且易於給藥以對抗RSV複製之藥物。特別佳者為所提供對抗RSV複製之藥物可經口給藥。
    一標題為“咪唑並吡啶及咪唑並嘧啶抗病毒劑”之參考文獻為WO 01/95910，事實上，其係關於苯並咪唑抗病毒劑。其中化合物係呈現具有抗病毒活性，然而其EC50值在由0.001 μm至高至50 μM之大範圍間(其並非常態性代表想要的生物活性)。另一參考文獻，係關於具相同活性範圍之經取代之2-甲基-苯並咪唑RSV抗病毒劑，為WO 03/053344。另一具相同活性範圍之有關之背景參考化合物為WO 02/26228-有關於苯並咪唑酮抗病毒劑。5-經取代之苯並咪唑化合物之結構-活性關係之參考文獻，關於RS抑制性，為X.A.Wang等，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 17(2007)4592-4598。
    其需要提供具有抗病毒活性之新穎藥物。特別的，應需要提供具有RSV複製抑制活性之新穎藥物。再者，需要尋回化合物結構，其於已知技藝之較強部份(亦即於上述至多50μM之範圍的最低處)允許得到強度順序之抗病毒生物活性，且宜於約最大活性之程度，更宜為更強的活性，較揭示於技藝中之化合物。另一需要為發現具有口服抗病毒活性之化合物。 本發明之摘要
    為了多注意一個或多個前述需要，本發明，於一方面，呈現式I所代表之抗病毒氮雜吲哚化合物，前藥，N-氧化物，加成鹽，第四胺，金屬絡合物，或其立體化學異構型式； 其中，每個X獨立為C或N且至少一個X為N；R1於當X=C時係存在，且R1係選自下列群組：H，OH，鹵素，C1-C6烷基，C3-C7環烷基，C1-C6烷氧基，N(R6)2，CO(R7)，CH2NH2，CH2OH，CN，C(=NOH)NH2，C(=NOCH3)NH2，C(=NH)NH2，CF3，OCF3，及B(OH)2；B(O-C1-C6烷基)2；R2係選自下列組成之群組：H，鹵素，C1-C6烷基，C3-C7環烷基，C1-C6烷氧基，及CO(R7)；R3為-(CR8R9)n-R10；R4係選自下列組成之群組：H，C1-C10烷基，C3-C7環烷基，C2-C10烯基，SO2-R8，CH2CF3，或一4至6員含有一個氧原子之飽和環；R5於當Y為C時係存在，且係選自下列組成之群組：H，C1-C6烷基，C3-C7環烷基，C1-C6烷氧基，CO(R7)，CF3及鹵素；R5於當X為N時不存在；R6係選自下列組成之群組：H，C1-C6烷基，COOCH3，及CONHSO2CH3；R7係選自下列組成之群組：OH，O(C1-C6烷基)，NH2，NHSO2N(C1-C6烷基)2，NHSO2NHCH3，NHSO2(C1-C6烷基)，NHSO2(C3-C7環烷基)，及N(C1-C6-烷基)2；n為由2至6之整數；R8及R9係各自獨立選自H，C1-C10烷基，C3-C7環烷基或R8及R9一起形成一任意含有一個選自N，S，O之雜原子的4至6員脂族環；R10係選自下列組成之群組：H，C1-C6烷基，OH，CN，F，CF2H，CF3，CONR8R9，COOR8，CONR8SO2R9，CON(R8)SO2N(R8R9)，NR8R9，NR8COOR9，OCOR8，NR8SO2R9，SO2NR8R9，SO2R8或一含有一個氧原子之4至6員飽和環。
    於一較佳具體例中，R1於當X為C時係存在，且R1係選自下列之群組：H，鹵素，C1-C6烷基，C3-C7環烷基，C1-C6烷氧基，N(R6)2，CO(R7)，CH2NH2，CH2OH，CN，C(=NOH)NH2，C(=NOCH3)NH2，C(=NH)NH2，CF3，OCF3，及B(OH)2；B(O-C1-C6烷基)2；於另一具體例中，本發明係關於根據式I之化合物，其中R4係選自下列組成之群組：H，C1-C10烷基，C3-C7環烷基，C2-C10烯基，SO2-R8，或一含有一個氧原子之4至6員飽和環。
    於另一方面，本發明係關於用來治療溫血動物，宜為人類中，RSV感染之前述化合物。仍於另一方面，本發明係於需要的患者上呈現治療病毒RSV感染之方法，其包括給予該患者定義如前有效量之化合物。仍有另一方面，本發明係關於定義如前之化合物於製備用來治療RSV感染之醫藥品的用途。
    於另一方面，本發明係關於製藥組成物，其包括定義如前之化合物，及製藥上可接受的賦形劑。
    仍有另一方面，本發明係提供製備定義如前之化合物的方法。 本發明之詳細說明
    式I分子，與已知技藝相反，於一側(如所描述於式中之左側)具有經取代之氮雜吲哚部份。本發明，廣義言，係根據明智的認知，即這些經取代之氮雜吲哚化合物通常具備令人感興趣的RSV抑制活性。再者，這些化合物可以於前述參考可得之範圍之較高區段接近至抗-RSV活性(亦即EC50值之較低端)。特別的，根據這些化合物，可揭開分子結構甚至勝過所參考之化合物的生物活性。
    本發明將進一步說明特定具體例且參酌特定之實例，但本發明非侷限於此而僅係藉由申請專利範圍。其中"包括"之詞係用於本發明說明書及申請專利範圍，其並未排除其他元件或步驟。除非另有特別註明，當一個不確定或確定之物件於使用時指稱為單數名詞如"一"或"一個"，"該"時，此包括該名詞之複數。
    本文全文中所使用之"前藥”之詞係指藥理上可接受的衍生物，如酯及醯胺，因此該產生之衍生物的生物轉化產物為如式(I)化合物中定義之活性藥物。Goodman及Gilman(治療之藥理基礎，第八版，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，“藥物之生物轉化”，第13-15頁)之參考文獻中係一般性的說明前藥，係合併於此。前藥之特點在於良好的水溶性及生物利用性，且可容易的於生體內代謝為活性抑制劑。
    本文中，作為一基團或基團之部份的C1-6烷基係定義為直鏈或分支具有由1至6個碳原子之飽和烴基，如甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，戊基，己基，2-甲基丁基等。
    作為一基團或基團之部份的C1-10烷基係定義為直鏈或分支具有由1至10個碳原子之飽和烴基，如定義為C1-6烷基及庚基，辛基，壬基，2-甲基己基，2-甲基庚基，癸基，2-甲基壬基等之基團；本文中，作為一基團或基團之部份的"C2-C10烯基"之詞係包括直鏈或分支未飽和烴基團，其具有至少一個雙鍵，且宜具有一個雙鍵，及由2至10個碳原子，如乙烯基，丙烯基，丁烯-1-基，丁烯-2-基，戊烯-1-基，戊烯-2-基，己烯-1-基，己烯-2-基，己烯-3-基，2-甲基丁烯-1-基，庚烯-1-基，庚烯-2-基，庚烯-3-基，庚烯-4-基，2-甲基己烯-1-基，辛烯-1-基，辛烯-2-基，辛烯-3-基，辛烯-4-基，2-甲基庚烯-1-基，壬烯-1-基，壬烯-2-基，壬烯-3-基，壬烯-4-基，壬烯-5-基，2-甲基辛烯-1-基，癸烯-1-基，癸烯-2-基，癸烯-3-基，癸烯-4-基，癸烯-5-基，2-甲基壬烯-1-基等；當C2-C10烯基基團連接至雜原子時，其宜經由一飽和碳原子連接。
    作為一基團或基團之部份的C1-C6-烷氧基係定義為O-C1-C6烷基基團，其中C1-C6烷基係獨立具有上述定義。
    C3-C7環烷基係指環丙基，環丁基，環戊基，環己基或環庚基。
    本文中所用之-(CR8R9)n之詞係定義為CR8R9次基團重複n次，其中每個這些次基團係獨立定義。
    鹵素之詞係指氟，氯，溴及碘。
    應注意的是，只要具化學穩定性，於定義中所使用之任何分子部份的基團位置可在此部份之任何位置。
    除非另有指明，變化之定義中所用之基團包括所有可能的異構物。例如戊基包括1-戊基，2-戊基及3-戊基。
    當任何變化於任何情況中出現大於一次時，每一定義係獨立。
    於下文中所使用之“式(I)化合物”，或“本發明化合物”之詞或類似用詞係包括一般式(I)化合物，其等之前藥，N-氧化物，加成鹽，第四胺，金屬絡合物及立體化學異構型式。
    應瞭解的是某些式(I)化合物可含有一個或多個對掌中心且以立體化學異構型式存在。
    前文中所用“立體化學異構型式”之詞係定義為由相同原子依相同順序鍵接組成但具有不同不可改變之立體結構之所有可能的化合物，其為式(I)化合物可具有者。
    除非另有提及或指明，化合物之化學指名包括該化合物所可具有之所有可能之立體化學異構型式的混合物。該混合物可含有該化合物之基本分子結構之所有非對映異構體及/或對映異構體。本發明化合物之所有的立體化學異構型式均為純粹型式或彼此互相掺合係意欲包含於本發明之範圍內。
    本文中提及之化合物及中間體之純立體異構型式係定義為該化合物或中間體之相同基本分子結構之實質上不含其他對映異構體或非對映異構體型式之異構物。特別的，"立體異構上純的”之詞係關於化合物或中間體具有立體異構超過至少80%(即最少90%之一種異構物及最多10%之其他可能的異構物)多至立體異構超過100%(即100%為一種異構物且不含其他者)，更特別的，該化合物或中間體具有立體異構超過90%多至100%，更特別的為具有立體異構超過94%多至100%，且最特別的為具有立體異構超過97%多至100%。依類似方式，應瞭解"對映異構上純的”及”非對映異構上純的”之詞，然後分別關於所討論之混合物之對映異構上超過，非對映異構上超過。
    本發明化合物及中間體之純立體異構型式可藉由技藝已知之過程得到。例如，對映異構體可藉由用旋光活性酸或鹼進行其等之非對映鹽類的選擇性結晶作用而互相分離。其等之實例為酒石酸，二苯甲醯酒石酸，二甲苯醯酒石酸及樟腦磺酸。或者，對映異構體可藉由色層分離技術使用對掌性固定相而分離。該純立體化學異構型式亦可由相關之適當起始物質之純立體化學異構型式衍生，設若該反應係以立體特異性發生。較佳者，如果需要一特異之立體異構物，該化合物將藉由立體特異製備法來合成。這些方法於使用對映異構上純的起始物質時為有利。
    式(I)之非對映異構體消旋物可藉由習用方法製得。可有利使用之適當物理分離法為，例如，選擇性結晶法及色層分離法，如管柱色層分離法。
    於某些式(I)化合物，其等之前藥，N-氧化物，鹽類，溶劑合物，第四胺，或金屬絡合物及其製法中使用之中間體時，該絕對立體化學構造未經實驗確認。精於此方面技藝者可使用技藝已知之方法如，例如，X-光繞射來確認此化合物之絕對構造。
    本發明亦欲包括所有於本發明化合物中出現之原子的同位素。同位素包括那些具有相同原子序但不同原子量的原子。藉由一般實例且非為限制，氫之同位素包括氚及氘。碳之同位素包括C-13及C-14。
    於治療用途時，式(I)化合物之鹽類為那些，其中，該平衡離子為製藥上可接受者。然而，酸或鹼之鹽類，其為非製藥上可接受者，亦可，例如，於製備或純化製藥上可接受的化合物時發現用途。所有的鹽類，無論是否為製藥上可接受者均涵蓋於本發明範圍中。
    前述製藥上可接受的酸及鹼加成鹽包括治療上活性無毒性式(I)化合物可以形成之酸及鹼加成鹽型式。該製藥上可接受之酸加成鹽可容易的藉由用此適當酸處理該鹼型式而得到。適當的酸包括，例如，無機酸如氫鹵酸，如氫氯酸或氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；或有機酸如，例如，醋酸，丙酸，羥基醋酸，乳酸，丙酮酸，草酸(亦即乙二酸)，丙二酸，琥珀酸(亦即丁二酸)，順式丁烯二酸，反式丁烯二酸，蘋果酸(亦即羥基丁二酸)，酒石酸，檸檬酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，環己胺磺酸，水楊酸，對胺基水楊酸，帕摩酸等。
    相反的，該鹽型式可藉由用適當鹼處理而轉化為游離鹼型式。
    含有酸性質子之式(I)化合物亦可藉由用適當有機或無機鹼處理而轉化為其等之無毒性金屬或胺加成鹽型式。適當之鹼鹽型式包括，例如，銨鹽類，鹼金屬及鹼土金屬鹽類，如鋰，鈉，鉀，鎂，鈣鹽類等，含有機鹼之鹽類，如優卡因，N-甲基-D-還原葡糖胺，羥基胺鹽類，及含胺基酸之鹽類如，例如，精胺酸，離胺酸等。
    前文中使用之加成鹽之詞亦包括溶劑合物，其為式(I)化合物以及其鹽類，可以形成者。此等溶劑合物為例如水合物，乙醇化物等。
    前文中使用之“第四胺”之詞係定義第四銨鹽，其中式(I)化合物可以藉由介於式(I)化合物之鹼性氮及適當季化劑，如，例如，任意經取代之烷基鹵化物，芳基鹵化物或芳基烷基鹵化物，如甲基碘或苄基碘之間的反應而形成。亦可使用其他攜帶良好釋離基之反應物，例如烷基三氟甲烷磺酸，烷基甲烷磺酸，及烷基對甲苯磺酸。第四胺具有帶陽電荷的氮。製藥上可接受的平衡離子包括氯，溴，碘，三氟醋酸及醋酸鹽。所選定之平衡離子可使用離子交換樹脂而引進。
    本發明化合物之N-氧化物型式包括式(I)化合物，其中一個或多個氮原子係氧化成所謂的N-氧化物。
    應可領會式(I)化合物可具有金屬黏合，螯合，絡合特性且因此可呈金屬絡合物或金屬螯合物存在。此等金屬化之式(I)化合物的衍生物亦包含於本發明之範圍內。
    某些式(I)化合物亦可以其等之互變異構型式存在。此等型式，雖然未明確的指明於上式中，意欲包含於本發明之範圍內。
    應可領會本發明之化合物，參考前述式I之左-及右手部份，呈現大範圍之變化。
    未由本發明之整體範圍中撤除，下文中更詳細討論某些具體例。
    於較佳具體例中，最多兩個X為N。於較佳具體例中，一個X為N。於更佳具體例中，該為N之一個X係位於N-R3之間位或對位。於另一較佳具體例中，X係位於N-R3之對位。
    於一較佳具體例中，R1係選自下列組成之群組：H或鹵素。於其他較佳具體例中，位於N-R3之對位的R1為鹵素，且所有其他R1為H。於其他較佳具體例中，鹵素為溴或氯。於最佳具體例中，鹵素為氯。
    於另一較佳具體例中，R3包括-(CR8R9)n鏈，其中R8及R9宜為H且n為2-4。R10較佳係選自包含下列者：OH，F，CF3，CF2H及C1-C6烷基，更佳為2-丙基。
    於較佳具體例中，R4為C3-C7環烷基，更宜為環丙基或坦(oxetan)-3-基。
    於較佳具體例中，及更佳與其他較佳具體例結合，一個Y為N，且其他的Y為C。於最佳具體例中，該為N之那一個Y，為位於N-R4之對位的Y。
    較佳者，最多有一個R5係選自下列組成之群組：C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素。更佳者，R5為氟。最佳者，所有R5為H。
    較佳之化合物為下表1及2中所列之化合物。更佳者為化合物P1，P2，P3，P4，P5，及P6者。最佳者為化合物P1，P2，及P3。另外較佳之化合物為P11。
    式I化合物可藉由說明如下之方法，使用有機化學技藝中已知之合成法，或精於此方面技藝者所熟悉之變化法及衍生法來製備。本文中所使用之起始物質為市售可得者或可藉由技藝已知之慣用方法，如於標準參考書籍中揭示之那些方法來製備。較佳之方法包括，但非侷限於，說明於下者。
    於任何下列合成順序中，其可能需要及/或想要保護任何所注意之分子上的敏感性或反應性基團。此可藉由習用保護基團來達成，如那些說明於T.W.Greene及P.G.M.Wuts，有機化學中之保護基，John Wiley & Sons，1999中者，其係合併於本文中作為參考。
    式I化合物，或其製藥上可接受的鹽類，可根據下文中討論之反應流程來製備。除非另有指明，於流程中之取代基係定義如前。產物之單離及純化係藉由標準過程來完成，其係已知於通常技藝之化學士。
    下列流程係舉例說明製備式I化合物之方法。於下列流程中，所使用之數字，包括由I至XVII之數字，係使用於流程中使易於指認化學式。於下列流程中所使用之由I至XVII的數字並非用來暗示以此等數字指明之化合物相關於本文於上所揭示及於後附申請專利範圍所敘述之式I至XVII化合物。
    流程1：式I化合物之一般合成法
    流程1係說明製備式I化合物的方法，其中R1至R5，X及Y係定義如前。
    式I化合物可藉由將2-羥基伸甲基吲哚II-a與苯並咪唑酮III於一已知於技藝之方法，如Mitsunobu反應，其係用氮雜二異丙基二羧酸酯(DIAD)及三苯基膦於適當溶劑如DMF或THF中偶合而合成。或者，式I化合物可藉由將W，其為鹵化物，宜為氯化物II-b，或磺化物如甲磺醯化物II-c於一鹼如，但非侷限於，氫化鈉，碳酸鉀或碳酸銫存在之下於適當溶劑如DMF或THF中予以置換而製備。 方法1
    方法2
    流程2：式II-a化合物之一般合成法
    II-a化合物係根據流程2中描述之方法製備。
    於本發明中使用之起始物質IV，根據方法1，為市售可得，或可，但非侷限於，藉由技藝已知之方法如Reissert合成法或Fischer合成法來合成。此等化合物與R3-LG，其中LG為一釋離基如鹵素，宜為溴，或磺酸鹽，於鹼如氫化鈉，碳酸鉀或碳酸銫於適當溶劑如DMF或THF中之反應，可得到化合物V。化合物V之烷基酯轉化為醇II-a之反應可用金屬氫化物如氫化鋁鋰或氫硼化鈉於適當溶劑如THF或甲醇中進行。
    或者，式II-a化合物亦可如流程2，方法2所示來合成。該市售可得之起始物質VI係用PG來保護，其中PG為一保護基，如，但非侷限於，甲苯磺醯，其結果產生化合物VII。此等反應中之適當溶劑可為，但非侷限於，甲苯中。於該化合物VII之金屬化後接著用化合物VIII處理，其中該鹵素宜為氯，於適當溶劑如，但非侷限於，THF，得到化合物IX。化合物IX中PG之移除可於鹼如碳酸鉀或碳酸銫存在之下於適當溶劑如THF及甲醇中完成，而得到吲哚X。吲哚X與R3-LG之反應，其中LG為一釋離基如鹵化物，宜為溴，或磺酸化物，係於一鹼如氫化鈉，碳酸鉀或碳酸銫存在之下於適當溶劑如DMF或THF中進行，得到化合物XI。化合物XI之烷基酯轉化為醇II-a之反應可用金屬氫化物如氫化鋁鋰或氫硼化鈉於適當溶劑如THF或乙醇中進行。
    流程3：II-b及II-c式化合物之一般合成
    醇II-a用試劑如，但非侷限於，SOCl2，PBR3，p-TsCl，MsCl來處理，提供2-氯甲基吲哚II-b或化合物如II-c。
    流程4：式III化合物之一般合成
    化合物III可用流程4中描述之過程來合成。
    將XII，於適當溶劑如THF或DMF中，於有機鹼如三乙基胺或二異丙基乙基胺存在之下，將Z，其為鹵素，宜為氟，或烷氧基基團，宜為甲氧基，用胺H2N-R4予以置換，得到化合物XIII。將硝基基團還原為胺XIV之反應可用催化方式使用氫於催化劑如鈀或鉑存在之下，於適當溶劑如甲醇中進行，或以化學計量方式使用鐵於氯化銨或氯化錫存在之下於濃氫氯酸存在之下進行。產生之二胺XIV的環化作用係使用CDI，光氣或三光氣，於溶劑如乙腈或THF中進行，得到III。
    或者，式III化合物可由市售可得之二苯胺XV起始而製備，其可藉由用CDI，光氣或三光氣予以環閉合而環化，得到式XVI中間體。XVI中脲氮之烷基化可藉由Mitsunobu反應用市售可得之醇而完成，或藉由將式XVII化合物之氯置換而得到式III化合物。XVI之脲氮的磺醯化可藉由將XVI式化合物與XVII之磺醯氯進行反應而完成。
    式(I)化合物可根據技藝已知之將三價氮轉化為其N-氧化物型式的過程轉化為相關之N-氧化物型式。該N-氧化反應通常係藉由將式(I)之起始物質與適當有機或無機過氧化物進行反應而製備。適當無機過氧化物包括，例如，過氧化氫，鹼金屬或鹼土金屬過氧化物，如過氧化鈉，過氧化鉀；適當有機過氧化物可包括過氧酸如，例如，過氧苯甲酸或經鹵素取代之過氧苯甲酸，如3-氯過氧苯甲酸，過氧烷酸，如過氧醋酸，烷基氫過氧化物，如第三丁基氫過氧化物。適當溶劑為，例如，水，低級醇，如乙醇等，烴類，如甲苯，酮類，如2-丁酮，鹵化烴類，如二氯甲烷，及此等溶劑之混合物。
    式(I)化合物之純立體化學異構型式可藉由應用技藝已知之過程而製得。非對映異構體可藉由物理方法如選擇性結晶及色層分離技術而分離，如，相流分配法，液體色層分離法等。
    於前文中說明之方法所製備之式(I)化合物通常為對映異構體之消旋混合物，其可根據技藝已知之解析過程彼此分離。該消旋之式(I)化合物，其係足夠鹼或酸而可藉由分別與適當對掌酸，或對掌鹼進行反應而轉化為相關之非對映異構鹽型式。該非對映異構鹽型式可藉由，例如，選擇性或分步結晶而隨即分離，並將對映異構體藉由鹼或酸而由其中釋出。式(I)化合物之對映型式的替代分離方法包括液體色層分離法，特別為使用對掌固定相之液體色層分離法。該純立體化學異構型式亦可由適當起始物質之相關純立體化學異構型式來衍生，設若該反應係以立體專一性來發生。較佳者，如果想要專一立體異構物，該化合物可藉由立體專一製備方法來合成。這些方法使用對映異構上純的起始物質時係有利的。
    於另一方面，本發明關於製藥組成物，其包含治療有效量之此處指定之式(I)化合物，或此處指定之式(I)化合物之任何具體例的化合物，及製藥上可接受的載體。本文中，治療有效量係指於感染之患者或有感染風險之患者上，足以預防性作動來對抗，足以穩定或降低病毒感染，且特別為RSV病毒感染之量。仍於另一方面，本發明係關於製備此處指定之製藥組成物的方法，其包括將製藥上可接受的載體與治療有效量之此處指定之式(I)化合物，或此處指定之式(I)化合物之任何具體例之化合物緊密掺合。
    因此，本發明化合物或其任何具體例可因給藥目的而調配成各種製藥型式。作為適當組成物時，其等可引用通常用於全身性給藥之藥物的所有組成物。為了製備本發明之製藥組成物，將有效量作為活性組成份的特定化合物，任意以其加成鹽型式或金屬絡合物，與製藥上可接受的載體緊密合併於掺合物中，該載體根據所要給藥之製劑而可為大範圍之型式。這些製藥組成物想要為單位劑量型式，而特別適用於口服給藥，直腸給藥，經皮給藥，或非經腸胃注射給藥。例如，於製備口服劑量型式之組成物時，可使用任何常用的製藥介質如，例如於口服液體製劑如懸浮液，糖漿，酏劑，乳濁劑及溶液之情況時，可使用水，乙二醇，油，醇等；或於粉末，丸劑，膠囊，及錠劑之情況時，可使用固態載體如澱粉，糖，高嶺土，潤滑劑，黏著劑，崩散劑等。由於錠劑及膠囊易於給藥，其等代表最有利的口服劑量單位型式，於此情況中，顯然係採用固態製藥載體。於非經腸胃給藥之組成物時，該載體通常包括無菌水，至少大部份，雖然含有其他組成份，例如，以幫助溶解。注射用溶液，例如，可製備成其中載體包括食鹽水溶液，葡萄糖溶液或食鹽水及葡萄糖溶液之混合物。亦可製備注射用懸浮液，於該情況中可使用適當的液態載體、懸浮劑等。亦包括固態型式製劑，其意欲於即將使用前轉化成液態型式製劑。於適用於經皮給藥之組成物中，該載體係任意包括穿透增強劑及/或適當的潤濕劑，任意地與少量任何性質之適當添加劑合併，該添加劑不會在皮膚上引起顯著的有害效應。
    本發明化合物亦可使用技藝中以此方式給藥之方法藉由經口吸入或吹入來給藥。因此，通常本發明化合物可以溶液，懸浮液或乾粉，較佳為溶液之型式給藥至肺部。用來提供經由吸入或吹入以傳遞溶液，懸浮液或乾粉之任何發展係適用於本發明化合物之給藥。
    因此，本發明亦提供適用於經由口而吸入或吹入給藥之製藥組成物，其包括式(I)化合物及製藥上可接受的載體。較佳者，本發明化合物係經由將噴霧化或氣溶化劑量之溶液藉由吸入而給藥。
    尤其有利的是將前述製藥組成物調配成單位劑量型式以供容易給藥及均一劑量。本文中單位劑量型式係指適於呈單位劑量之分離單位，每一單位含有經計算預先決定量之活性組成份以產生想要的治療效果以及所需要之製藥載體。此等單位劑量型式之實例為錠劑(包含劃線或包埋錠劑)，膠囊，丸劑，栓劑，藥粉袋，扁片，注射用溶液或懸浮液等，及其分離之複數包。
    式(I)化合物顯示抗病毒特點。可用本發明化合物及方法治療之病毒感染包括那些由原-及副黏液病毒且特別係藉由人類及牛呼吸道融合病毒(RSV)帶來的感染。再者，很多本發明化合物係對RSV變異株具有對抗活性。再者，許多本發明化合物顯示有利的藥物動力譜並於生物可利用性具有吸引特性，包括可接受的半生期，AUC及峰值及無不利的現象，如不好的迅速發作及組織保存。
    本發明化合物於試管內對抗RSV之抗病毒活性係以於說明書中說明之實驗部份的測試來檢測，且亦可於一病毒產量降低分析中得證。本發明化合物對抗RSV之生體內抗病毒活性可用棉鼠於一測試模式中證明，如說明於Wyde等(Antiviral Research(1998)，38，31-42)。
    由於其抗病毒特點，特別是其等之抗-RSV特性，式(I)化合物或其任何具體例，其等之前藥，N-氧化物，加成鹽，第四胺，金屬絡合物及立體化學異構型式，可用來治療罹患病毒感染，特別為RSV感染之個體，及預防這些感染。通常，本發明化合物可用來治療溫血動物之病毒感染，特別是呼吸道融合病毒。
    本發明化合物或其任何具體例因此可用作為醫藥品。該作為醫藥品之用途或治療之方法包括將有效劑量系統性給藥至病毒感染之患者或易遭病毒感染之患者，以對抗與病毒感染，特別為與RSV感染有關聯之情況。
    本發明亦關於本發明化合物或其任何具體例於製備用來預防或治療病毒感染，特別為RSV感染之醫藥品的用途。
    本發明又關於治療感染病毒，或有感染病毒風險，特別是感染RSV之溫血動物的方法，該方法包括給藥以抗病毒有效量之式(I)化合物，如本文中所特定者，或如本文中特定之式(I)化合物之任何具體例的化合物。
    通常所擬定之抗病毒有效每日量將由0.01毫克/公斤至500毫克/公斤體重，更佳為由0.1毫克/公斤至50毫克/公斤體重。其應適當於一天內以適當間隔將所需劑量以二，三，四或更多次劑量來給藥。該次劑量可調配成單位劑量型式，例如，含有1至1000毫克，且特別為每單位劑量型式中含5至200毫克活性組成份。
    給藥之正確劑量及頻率係根據所使用之特別的式(I)化合物，特別的治療狀況，欲治療情況之嚴重性，年齡，體重，性別，疾病之程度及特別患者之一般物理條件以及其他個人的藥物治療，如精於此方面技藝者所熟知。再者，顯然該有效每日量可根據所治療之患者及/或根據開立本發明化合物之醫師的評估來降低或提高。因此，上文中所提及之有效每日量範圍僅為導向。
    而且，另一抗病毒劑及式(I)化合物之組合物可用作為醫藥品。因此，本發明亦關於一含有(a)式(I)化合物，及(b)其他抗病毒化合物，作為合併製劑以供同時，分開或依序使用於抗病毒治療之產物。不同的藥物可與製藥上可接受的載體一起合併於單一製劑中。例如，本發明化合物可與干擾素-β或腫瘤壞死因子-α合併以治療或預防RSV感染。
    本發明將於下文中用下列實例說明而非用來限制。 實例1
    合成本發明代表性實例之詳細說明，化合物P1係給定如下。
    流程5：1-環丙基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(5-d)之合成 步驟1：N-環丙基-3-硝基吡啶-4-胺(5-b)之合成
    將含4-甲氧基-3-硝基吡啶5-a(CAS 31872-62-5)(200克，1300毫莫耳)，環丙胺(CAS 765-30-0)(185.5克，3250毫莫耳)及DIEA(CAS 7087-68-5)(336克，2600毫莫耳)之無水乙醇(800毫升)回流3小時。將混合物冷卻至0℃。將固體藉由過濾法收集。將濾餅用冷乙醇(150毫升)清洗。將固體乾燥而得到呈白色粉末之化合物5-b(167克，72%)。 步驟2：N4-環丙基吡啶-3,4-二胺(5-c)之合成
    將含有中間體5-b(167克，932毫莫耳)於乙醇(1400毫升)之混合物於20℃用濕的10% Pd/C(34克)作為催化劑予以氫化(50 Psi)過夜。於吸收H2(3 eq.)之後，將催化劑過濾出來並將濾出物蒸發。將殘質用MTBE清洗而得到呈黃色粉末之化合物5-c(133克，95%)。 步驟3：1-環丙基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(5-d)之合成
    將CDI(CAS 530-62-1)(151.8克，936毫莫耳)於0℃時添加至一含有中間體5-c(133克，891.4毫莫耳)於CH3CN(1800毫升)之溶液中。將反應物予以回暖至10℃並攪拌1小時。將固體藉由過濾法收集，然後用CH3CN(200毫升)清洗而得到呈白色粉末之化合物5-d(101克，65%)。
    流程6：1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-羧酸甲酯(6-d)之合成 步驟1：1-甲苯磺醯-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶(6-b)之合成
    於一含有化合物6-a(CAS 271-34-1)(30克，253毫莫耳)，Tos-Cl(CAS 98-59-9)(55.5克，291毫莫耳)及Bu4NHSO4(CAS 2472-88-0)(0.63克，1.9毫莫耳)於甲苯(690毫升)之混合物中，將一含有NaOH(CAS 1310-73-2)(132克，3300毫莫耳)於水(690毫升)之溶液於0℃加入。將該反應混合物於10℃氮氣中攪拌2小時。將水(1000毫升)加入，然後將混合物用醋酸乙酯(2000毫升x 2)萃取。將合併之有機層用鹽水清洗，於Na2SO4上乾燥。將溶劑於真空中蒸發並將殘質用第三-丁基甲基醚清洗。產物6-b係以灰白色粉末(64克，93%)得到。 步驟2：1-甲苯磺醯-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(6-c)之合成
    將含有化合物6-b(10克，367毫莫耳)於無水THF(150毫升)之溶液冷卻至-70℃並將n-BuLi(CAS 109-72-8)(2.5M於己烷，16.7毫升，41.9毫莫耳)於N2中逐滴加入。將混合物於-78℃攪拌1小時且然後將氯甲酸乙酯(CAS 541-41-3)(新鮮再蒸餾，4.2毫升，44毫莫耳)於-70℃逐滴加入。將混合物自然回暖至20℃並於20℃攪拌1小時。然後將水(800毫升)加入。將混合物用1N HCl水溶液予以酸化至pH=4至5並用醋酸乙酯(400毫升x 2)萃取。然後將含水層之pH藉由添加NaHCO3而調整至pH=8。將產生的混合物用醋酸乙酯(200毫升)萃取。將合併之有機層用鹽水清洗，於Na2SO4上乾燥並蒸發。將殘質用第三-丁基甲基醚清洗。將固體於高度真空中乾燥。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法，用石油醚/醋酸乙酯(3：2)洗提而予以純化。將餾份蒸發後，得到6-c(6克，47%)。 步驟3：1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-羧酸甲酯(6-d)之合成
    將含化合物6-c(6克，17.4毫莫耳)及Cs2CO3(CAS 534-17-8)(17克，52.2毫莫耳)於甲醇(70毫升)及THF(140毫升)之混合物於15℃攪拌12小時。將溶劑於真空中移除。將H2O(30毫升)加入並將混合物用醋酸乙酯(30毫升x 3)萃取。將有機層用鹽水清洗並於Na2SO4上乾燥。將溶劑於真空中蒸發而得到呈黃色粉末之產物6-d(1.39克，46%)。
    流程7：第三-丁基(4-氯丁氧基)二甲基矽烷(7-c)之合成 步驟1：第三-丁基(4-氯丁氧基)二甲基矽烷(7-c)之合成
    於室溫時，將化合物7-a，4-氯-1-丁醇，(CAS 928-51-8)(100克，920毫莫耳)溶解於CH2Cl2(1000毫升)中。於0℃時，將咪唑(CAS 288-32-4)(81.5克，1200毫莫耳)及TBDMS-Cl(CAS 18162-48-6)(152克，1010毫莫耳)加入。將混合物於室溫攪拌4小時。將混合物過濾出來。將濾出物用10%HCl-水溶液及鹽水清洗。將濾出物蒸發後，得到呈澄清油之產物7-c(100克，50%)。
    流程8：(1-(4-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)丁基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)甲醇(8-b)之合成 步驟1：1-(4-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)丁基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(8-a)之合成
    將中間體6-c(1.39克，7.89毫莫耳)溶解於DMF(20.1毫升)中。將溶液冷卻至0℃，然後將NaH(7646-69-7)(60%懸浮液於礦物油，473.3毫克，11.8毫莫耳)加入。將混合物於0℃攪拌1小時後，將7-b(3.47克，15.6毫莫耳)加入。將產生的混合物緩緩回暖至室溫，且然後於60℃溫熱12小時。將混合物倒至冰水溶液中並用醋酸乙酯萃取。將有機層於MgSO4上乾燥，過濾並濃縮而得到褐色粗油。將粗產物藉由閃蒸管柱色層分離法，用甲醇/CH2Cl2洗提予以純化而得到呈固體之化合物8-a(305毫克，40%)。 步驟2：(1-(4-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)丁基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)甲醇8-b之合成
    於室溫時，於含有8-a(1.14克，3.14毫莫耳)於無水THF(100毫升)之溶液中逐滴加入LAH(CAS 16853-85-3)(2M溶液於THF，1.89毫升，3.77毫莫耳)。於室溫時，將產生的混合物攪拌16小時。將反應混合物藉由添加醋酸乙酯及甲醇而驟冷。然後將其倒至冰水溶液中。將產生的混合物於寅氏鹽上過濾並將兩層分開。將含水層用醋酸乙酯(2 x 100毫升)萃取。將合併之有機萃出物用鹽水(100毫升)清洗，於MgSO4上乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將產物藉由閃蒸管柱色層分離法，用庚烷/醋酸乙酯洗提而予以純化。於蒸發後得到呈無色油之化合物8-b(980毫克，93%)。
    流程9：1-環丙基-3-{[1-(4-羥基丁基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]甲基}-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮P1之合成 步驟1：3-((1-(4-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)丁基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-1-環丙基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮9-a之合成
    於室溫之惰性氛圍時，於一含有中間體8-b(980毫克，2.6毫莫耳)及中間體5-d(693毫克，3.96毫莫耳)於無水THF(215毫升)之溶液中加入Ph3P(CAS 603-35-0)(760毫克，2.9毫莫耳)接著加入DIAD(CAS 2446-83-5)(0.215毫升，2.64毫莫耳)。將反應混合物於室溫攪拌過夜。將溶劑移除並將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法用甲醇/CH2Cl2洗提而予以純化。於蒸發後得到化合物9-a(950毫克，73%)。 步驟2：1-環丙基-3-{[1-(4-羥基丁基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基]甲基}-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮P1之合成
    於一含有9-a(950毫克，1.21毫莫耳，63%純度)於甲醇(74毫升)之溶液中加入NH4F(CAS 12125-01-8)(224.8毫克，6.0毫莫耳)。將混合物於60℃攪拌40小時。將反應混合物予以冷卻至室溫且然後將其濃縮。將殘質藉由製備性管柱色層分離法(Prep SFC於(Chiralpak Diacel OJ 20 x 250毫米)，流動相(CO2，甲醇含0.2% iPrNH2))予以純化。將想要的餾份蒸發，將殘質再溶解於甲醇並再次蒸發，得到呈白色固體之化合物P1(147毫克，31%)。 實例1a
    流程10：(5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-2-基)甲醇10之合成 步驟1：3-(2-氯-5-硝基吡啶-4-基)-2-酮基丙酸乙酯10-a之合成
    於氮氣壓下，於一含有2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(20克，115毫莫耳)於草酸二乙酯(150毫升)之溶液中將DBU(20毫升，1.15 eq)逐滴加入並於室溫繼續攪拌過夜。然後將反應混合物倒至200毫升冰水中並將此混合物用140毫升1N HCl溶液予以酸化。將該半固體予以脫落並將於頂端之溶劑傾析出來。然後將殘質於冰冷乙醇中攪拌。將沉澱物過濾出來並於真空中乾燥後得到29.04克(92%產率)標的化合物10-a。m/z=273(M+H)+；1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)TM ppm 1.30(t，J=7.0 Hz，3H)，4.32(q，J=7.1 Hz，2H)，4.68(s，2H)，6.68(s，1H)，7.80(s，1H)，8.25(s，1H)，9.00(s，1H)，9.14(s，1H)。 步驟2：5-氯-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-2-羧酸乙酯10-b之合成
    於一含有3-(2-氯-5-硝基吡啶-4-基)-2-酮基丙酸乙酯10-a(2.726克，10毫莫耳)於THF(80毫升)及EtOH(30毫升)之溶液中加入氯化銨飽和溶液(50毫升)。然後，於室溫時將鐵(2.747克，4.9eq)於劇烈攪拌時逐份加至該混合物中，隨即將其回流加熱2小時。將混合物冷卻至室溫，於代卡利特上過濾並用溫THF/乙醇1/1清洗。將濾出物蒸發且將殘質攪拌並於100毫升水中回流。將產生的沉澱趁熱過濾出來，用溫水清洗兩次且然後於真空中乾燥得到1.9克(84%產率)標的化合物10-b。m/z=225(M+H)+；1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)TM ppm 1.36(t，J=6.8 Hz，3H)，4.39(q，J=6.7 Hz，2H)，7.15(s，1H)，7.76(s，1H)，8.64(s，1H)，12.59(br s，1H)。 步驟3：5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-2-羧酸乙酯10-c之合成
    於一含有5-氯-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-2-羧酸乙酯10-b(1.9克，8.458毫莫耳)於乙腈(85毫升)之溶液中加入碳酸銫(3.306克，1.2 eq)。將混合物於室溫攪拌1小時且然後將1-溴-4-氟丁烷(1.089克，1.2 eq)加入並於60℃繼續攪拌過夜。將反應混合物於玻璃濾器上過濾並將濾出物蒸發至乾。將殘質於二氯甲烷上提取並用水清洗兩次。將有機層於MgSO4上乾燥，過濾並蒸發。將殘質由二異丙基醚中再結晶出來。將結晶藉由過濾法收集並於真空中乾燥得到2.19克(87%產率)標的化合物10-c。m/z=299(M+H)+。 步驟4：(5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-2-基)甲醇10之合成
    於-75℃氮氣壓下，於一含有5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-2-羧酸乙酯10-c(2.19克，7.3毫莫耳)於THF(150毫升)之溶液中加入氫化鋁鋰(8.064毫升，1.1eq，1M於THF)。將反應物於冷卻浴中攪拌2小時，而其乃緩緩回暖至0℃。然後將混合物於冰乙醇浴中冷卻並藉由添加150毫升醋酸乙酯接著添加10克Na2SO4.10H2O而小心的分解。將混合物攪拌1小時且然後於MgSO4上乾燥，過濾出來並將濾出物蒸發。將殘質於矽膠上用二氯甲烷/甲醇95/5作為洗提液予以純化而得到550毫克(30%產率)標的化合物10。m/z=257(M+H)+。 實例1b
    流程11：(5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-2-基)甲醇11之合成 步驟1：2-溴-6-氯吡啶-3-胺11-a之合成
    將溴(24.86克，155.57毫莫耳)添加至一含有6-氯吡啶-3-胺(20.00克，155.57毫莫耳)及醋酸鈉(25.52克，311.14毫莫耳)於醋酸(383毫升)之溶液中。將反應混合物於室溫攪拌1小時。然後將醋酸蒸發。將殘質溶解於EtOAc，用飽和水性Na2CO3，水及鹽水清洗。將有機層於MgSO4上乾燥，過濾並蒸發，得到32.20克想要的產物11-a(99.8%)。m/z=206.96(M+H)+，Cl+Br型式。 步驟2：5-氯-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-2-羧酸11-b之合成
    將2-酮基丙酸(36.22克，411.31毫莫耳)，醋酸鈀(II)(7.74克，34.15毫莫耳)及Et3N(69.11克，682.94毫莫耳)添加到一含有2-溴-6-氯吡啶-3-胺11-a(32.20克，155.21毫莫耳)及TPP(35.83克，136.59毫莫耳)於無水DMF(300毫升)之溶液中。將反應混合物於100℃攪拌過夜。然後將溶劑蒸發，將水加入並將該含水層用EtOAc清洗。將含水層用濃HCl予以酸化。將沉澱過濾出來並乾燥，得到25.21克想要的產物11-b(82.6%)。m/z=197.1(M+H)+，Cl型式。 步驟3：5-氯-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-2-羧酸甲酯11-c之合成
    將5-氯-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-2-羧酸11-b(25.20克，128.18毫莫耳)添加至一含有硫酸(20毫升)及甲醇(400毫升)之回流混合物中。將混合物回流過夜。然後將混合物蒸發並將冷NaHCO3溶液加入直到呈鹼性pH。將沉澱過濾出來並乾燥，得到16.15克想要的產物(59.8%)。m/z=211.17(M+H)+，Cl型式。 步驟4：5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-2-羧酸甲酯11-d之合成
    於一含有5-氯-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-2-羧酸甲酯11-c(2.9克，12.2毫莫耳)於DMF(50毫升)之溶液中連續加入碳酸銫(4克，12.2毫莫耳)及1-溴-4-氟丁烷(1.3毫升，12.2毫莫耳)。將產生的混合物於60℃加熱過夜。將反應混合物予以冷卻至室溫然後倒至冰水中並將產物用DCM萃取3次。將合併之有機層於Na2SO4上乾燥，過濾並蒸發而得到呈微黃色固體之標的產物11-d。該產物係如此使用於下個步驟中。m/z=313(M+H)+，Cl型式。 步驟5：(5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-2-基)甲醇11之合成
    於-75℃時，於一含有5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-2-羧酸甲酯11-d(3.82克，10.8毫莫耳)於無水THF(100毫升)之溶液中加入1M氫化鋁鋰溶液(11.96毫升，11.96毫莫耳)。然後將冷卻浴移除並將該反應混合物置於室溫達3小時。加入EtOAc，接著加入飽和NH4Cl溶液。將混合物攪拌30分鐘。將有機層於Na2SO4上乾燥，過濾並蒸發而得到黃色油，將其藉由管柱色層分離法予以純化而得到標的產物(5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-2-基)甲醇11(2.8克，98%)。m/z=257(M+H)+，Cl型式。
    實例1c 流程12：(3-溴-1-(3-(甲基磺醯)丙基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)甲醇12之合成 步驟1：3-(甲基磺醯)丙-1-醇12-a之合成
    將3-(甲基硫代)丙-1-醇(200克，1900毫莫耳，CAS 505-10-2)溶解於CH2Cl2(2000毫升)中。將混合物冷卻至0℃。然後將m-CPBA 85%於水(970克，5700毫莫耳，CAS 937-14-4)逐份加入維持溫度在0及5℃之間。於添加後，將混合物予以回暖至25℃並攪拌15小時。將混合物經由寅式鹽墊過濾。將濾出物藉由閃蒸管柱(洗提液：石油醚：醋酸乙酯=3：1且然後醋酸乙酯：甲醇=10：1)予以純化而得到中間體12-a(75克，29%)。 步驟2：1-溴-3-(甲基磺醯)丙烷12-b之合成
    將中間體12-a(75克，543毫莫耳)溶解於CH2Cl2(750毫升)。將混合物冷卻至0℃。然後將三溴化磷(53.6毫升，570毫莫耳)逐滴加入使溫度維持在0及5℃之間。於添加物後，將混合物予以回暖至25℃並攪拌15小時。將混合物倒至冰水中。將分離之有機層用鹽水(2 x 500毫升)清洗，於Na2SO4上乾燥，於真空中過濾並蒸發而得到標的化合物12-b(77克，71%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 2.25-2.40(m，2H)2.91(s，3H)3.1-3.2(m，2H)3.5-3.6(m，2H)。 步驟3：3-溴-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-羧酸甲酯12-c之合成
    於0℃時，於一含有1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-羧酸甲酯6-d(30克，96毫莫耳)於DCM(300毫升)之混合物中加入三溴鈚錠(38克，1 eq)。將混合物回暖至室溫並攪拌12小時。將固體過濾並用DCM(200毫升)清洗。將濾出物於真空中蒸發並將產生的殘質藉由高效液體色層分離法(C18，洗提液：CH3OH/H2O由15/85至45/55含0.1%TFA作為緩衝液)予以純化。收集純餾份並將揮發物於真空中移除並將水溶液用NaHCO3予以鹼化至pH=8。將殘質用DCM(100毫升＊2)萃取。將有機層用鹽水(100毫升)清洗並於Na2SO4上乾燥。將溶劑於真空中移除並將殘質用第三-丁基甲基醚(10毫升)及醋酸乙酯(10毫升)清洗。將產生的固體於高度真空中乾燥而得到2.43克(11%)標的產物12-c。m/z=256(M+H)+。 步驟4：3-溴-1-(3-(甲基磺醯)丙基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-羧酸甲酯12-d之合成
    將一含有3-溴-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-羧酸甲酯12-c(1000毫克，3.92毫莫耳)，1-溴-3-(甲基磺醯)丙烷12-b(804毫克，3.92毫莫耳)及碳酸銫(1277毫克，3.92毫莫耳)於無水DMF(8毫升)之懸浮液於60℃加熱2小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並倒至冰水中。將產物用DCM萃取三次。將合併之有機層於Na2SO4上乾燥，過濾並蒸發至乾。將粗物質藉由管柱色層分離法用由0%起始至10%之MeOH/DCM梯度予以純化。於真空中蒸發並乾燥後，得到750毫克(2.0毫莫耳，51.0%)呈白色固體之標的產物12-d。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ ppm 2.10-2.23(m，2 H)2.97(s，3 H)3.13-3.22(m，2 H)3.95(s，3 H)4.65(t，J=7.28 Hz，2 H)7.75(dd，J=6.02，1.00 Hz，1 H)8.47(d，J=6.02 Hz，1 H)8.88(d，J=1.00 Hz，1 H)；m/z=375(M+H)+，Br型式。 步驟5：(3-溴-1-(3-(甲基磺醯)丙基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)甲醇12之合成
    將3-溴-1-(3-(甲基磺醯)丙基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-羧酸甲酯12-d(750毫克，1.554毫莫耳)溶解於無水THF(16毫升)中，將溶液置於N2氣壓下並冷卻至-78℃。然後將1 M含氫化鋁鋰(1.865毫升，1.865毫莫耳)於THF之溶液於-78℃逐滴加入。然後將冷卻浴移除並將反應混合物緩緩回暖至室溫。將混合物於室溫攪拌1小時。然後小心的將EtOAc加入接著加入飽和氯化銨水溶液。將混合物攪拌30分鐘，然後將產物用醋酸乙酯萃取。將合併之有機層於Na2SO4上乾燥並濃縮而得到200毫克(0.576毫莫耳，37.1%)呈白色固體之產物。將水層蒸發出來並將殘質於MeOH中攪拌。將懸浮液過濾並將濾出物於矽膠上蒸發至乾。將粗物質藉由管柱色層分離法用由0%起始至10%MeOH/DCM之梯度予以純化。於真空中蒸發並乾燥後，得到140毫克(0.403毫莫耳，25.9%)呈白色固體之標的產物12。m/z=347(M+H)+，Br型式。 實例1d 3-((3-溴-1-(3-(甲基磺醯)丙基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-1-環丙基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮P17之合成
    將一含有(3-溴-1-(3-(甲基磺醯)丙基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)甲醇12(200毫克，0.576毫莫耳)，1-環丙基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(101毫克，0.576毫莫耳)及三苯基膦(151毫克，0.576毫莫耳)於無水THF(4毫升)之溶液置於N2氣壓下。然後將偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)(113 μl，0.576毫莫耳)於室溫時加入。將反應混合物於室溫攪拌過夜。將所形成之固體過濾出來並用二乙醚清洗而得到83毫克呈白色粉末之想要的產物P17(0.165毫莫耳，27.0%)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.89-0.98(m，2 H)1.03-1.12(m，2 H)1.74-1.88(m，2 H)2.92(s，3 H)3.00(tt，J=6.84，3.45 Hz，1 H)3.07(t，J=7.30 Hz，2 H)4.39(t，J=7.65 Hz，2 H)5.35(s，2 H)7.28(d，J=5.27 Hz，1 H)7.62(d，J=5.77 Hz，1 H)8.23(s，1 H)8.24(d，J=5.27 Hz，1 H)8.36(d，J=6.02 Hz，1 H)8.75(s，1 H)；m/z=504(M+H)+，Br型式。 實例1e 3-((5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-1-環丙基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮P42之合成
    3-((5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-1-環丙基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮P42係根據經報導用來合成3-((3-溴-1-(3-(甲基磺醯)丙基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-1-環丙基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮P17之過程來合成，用(5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-2-基)甲醇11代替(3-溴-1-(3-(甲基磺醯)丙基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)甲醇12。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.88-0.96(m，2 H)1.03-1.12(m，2 H)1.47-1.72(m，4 H)2.98(tt，J=6.93，3.61 Hz，1 H)4.18-4.53(m，4 H)5.34(s，2 H)6.69(s，1 H)7.18(d，J=8.53 Hz，1 H)7.28(d，J=5.02 Hz，1 H)8.01(d，J=8.53 Hz，1 H)8.25(d，J=5.27 Hz，1 H)8.39(s，1 H)。 實例1f 3-((5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-1-環丙基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮P11之合成
    3-((5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-1-環丙基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮P11係根據被報導用來合成3-((3-溴-1-(3-(甲基磺醯)丙基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-1-環丙基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮P17之過程來合成，用(5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-2-基)甲醇10代替(3-溴-1-(3-(甲基磺醯)丙基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基)甲醇12。1H NMR(360 MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.87-0.97(m，2 H)，1.02-1.13(m，2 H)，1.57-1.78(m，4 H)，2.99(tt，J=6.9，3.6 Hz，1 H)，4.30-4.43(m，3 H)，4.49(m，J=5.7，5.7 Hz，1 H)，5.35(s，2 H)，6.53(s，1 H)，7.29(d，J=5.5 Hz，1 H)，7.56(s，1 H)，8.26(d，J=5.1 Hz，1 H)，8.37(s，1 H)，8.70(s，1 H)；m/z=414(M+H)+。 實例2 化合物之特點，並測試RSV抑制活性 一般實驗詳細說明 HPLC-MS分析係用下列方法之一來進行： 方法1：
    HPLC測量係用下列來進行：Agilent 1100組具，其包括一幫浦，一光二極體陣列偵測器(DAD)(使用220 nm波長)，一管柱加熱器及一說明於下之管柱。將來自管柱之液流分配至Agilent MSD系列G1946C及G1956A。MS檢測器係用API-ES(大氣壓電灑法)來配置。質譜需由100掃描至1000。正電離模式之毛細管針伏特數為2500V且負電離模式者為3000V。碎片伏特數為50V。乾燥氣體溫度係維持於350℃以10升/分鐘流速。逆相HPLC係於YMC-Pack ODS-AQ，50 x 2.0毫米5毫米管柱以0.8毫升/分鐘之流速上進行。使用兩個流動相(流動相A：水含0.1% TFA；流動相B：乙腈含0.05% TFA)。首先，100%A維持1分鐘。然後梯度係施用於40%A及60%B於4分鐘並維持2.5分鐘。使用典型的注射體積2毫升。烤箱溫度為50℃。(MS極性：正) 方法2：
    HPLC測定係用下列來進行：Agilent 1100組具，其包含一幫浦，一光二極體陣列偵測器(DAD)(使用220 nm波長)，一管柱加熱器及一說明於下之管柱。將來自管柱之液流分配至Agilent MSD系列G1946C及G1956A。MS檢測器係用API-ES(大氣壓電灑法)來配置。質譜需由100掃描至1000。正電離模式之毛細管針伏特數為2500V且負電離模式者為3000V。碎片伏特數為50V。乾燥氣體溫度於10升/分鐘流速時係維持在350℃。逆相HPLC係於YMC-Pack ODS-AQ，50 x 2.0毫米5毫米管柱以0.8毫升/分鐘流速來進行。使用兩個流動相(流動相A：水含0.1% TFA；流動相B：乙腈含0.05%TFA)。首先，90%A及10%B維持0.8分鐘。然後梯度係施用於20%A及80%B於3.7分鐘並維持3分鐘。使用典型的注射體積2毫升。烤箱溫度為50℃。(MS極性：正) 方法3：
    管柱：XTerra MS C18 2.5μ，4.6 x 50毫米，流動相A：10mM NH4OOCH+0.1% HCOOH於水，流動相B：甲醇，於50℃管柱溫度使用1.5毫升/分鐘之流速來操作。梯度條件：t=0分鐘：65% A，35% B；t=3.5分鐘，5% A，95% B；t=5.5分鐘，5% A，95% B；t=5.6分鐘：65% A，35% B；t=7分鐘，65% A，35% B。 方法4：
    管柱：SunFire C18 3.5 μ 4.6 x 100毫米，流動相A：10 mM NH4OOCH+0.1% HCOOH於水，流動相B：甲醇，於50℃管柱溫度使用1.5毫升/分鐘流速來操作。梯度條件：t=0分鐘：65% A，35% B；t=7分鐘，5% A，95% B；t=9.6分鐘，5% A，95% B；t=9.8分鐘：65% A，35% B；t=12分鐘，65% A，35% B。
    NMR光譜係記錄於Bruker Avance 400分光計，於400 MHz 1H操作。化學位移係以ppm記錄且J質以Hz記錄。多重峰係用下列縮寫來指明：d指雙峰，t指三峰，m指複數峰等。薄層色層分離法(TLC)係於5 x 10公分塗敷Silicagel 60 F254(Merck KGaA)之鋁箔上進行。 抗病毒活性
    將黑96-孔清底微滴定盤(Corning，阿姆斯特丹，荷蘭)用習用之機械系統以兩次重複用4倍稀釋之化合物系列，其最終體積為50 μl培育介質[RPMI介質不含苯酚紅，10%FBS，0.04%見大黴素(50毫克/毫升)及0.5% DMSO]。然後，將於培育介質中之100 μl HeLa細胞懸浮液(5 x 104細胞/毫升)添加至每一孔洞中接著用多點分配器(Thermo Scientific，Erembodegem，比利時)添加於培育介質中之50 μl rgRSV224(MOI=0.02)病毒。rgRSV224病毒為一經設計的病毒，其包括額外的GFP基因(Hallak等，2000)且係由NIH所授權(Bethesda，MD，USA)。介質，病毒-及空白-感染控制係包含於各測試中。將細胞於37℃之5%CO2氛圍中培育。於病毒暴露三天後，藉由用MSM雷射顯微鏡(Tibotec，Beerse，比利時)測量細胞中GFP表現而定量病毒複製。該EC50係定義為GFP表現之50%抑制濃度。平行將化合物於一組白96-孔微滴定盤(Corning)上培育3天並將於HeLa細胞上化合物之細胞毒性藉由使用ATPlite套組(PerkinElmer，Zaventem，比利時)根據製造者之指示來測量細胞中ATP含量。該CC50係定義為細胞毒性之50%濃度。 參考文獻
    Hallak LK，Spillmann D，Collins PL，Peeples ME。呼吸道融合病毒感染之葡糖胺聚糖之硫酸化需求。J.Virol.740，10508-10513(2000)。 實例3
    衍生物P2至P10，P11-P26，P29-P30，P32-44係根據上述方法製備。化合物進行RSV抑制活性測試。結果係顯示於下表1至3，以式Ia為參考，其環原子編號如下：

    权利要求:
    Claims (22)
    [1] 一種式I化合物，其前藥，N-氧化物，加成鹽，第四胺，金屬絡合物，或立體化學異構型式； 其中各X獨立為C或N且至少一個X為N；R1於當X=C時係存在，且R1係選自下列組成之群組：H，OH，鹵素，C1-C6烷基，C3-C7環烷基，C1-C6烷氧基，N(R6)2，CO(R7)，CH2NH2，CH2OH，CN，C(=NOH)NH2，C(=NOCH3)NH2，C(=NH)NH2，CF3，OCF3，及B(OH)2；B(O-C1-C6烷基)2；R2係選自下列組成之群組：H，鹵素，C1-C6烷基，C3-C7環烷基，C1-C6烷氧基，及CO(R7)；R3為-(CR8R9)n-R10；R4係選自下列組成之群組：H，C1-C10烷基，CH2CF3，C3-C7環烷基，C2-C10烯基，SO2-R8，或含有一個氧原子之4至6員飽和環；R5於當Y為C時係存在，且係選自下列組成之群組：H，C1-C6烷基，C3-C7環烷基，C1-C6烷氧基，CO(R7)，CF3及鹵素；R5於當X為N時不存在；R6係選自下列組成之群組：H，C1-C6烷基，COOCH3，及CONHSO2CH3；R7係選自下列組成之群組：OH，O(C1-C6烷基)，NH2，NHSO2N(C1-C6烷基)2，NHSO2NHCH3，NHSO2(C1-C6烷基)，NHSO2(C3-C7環烷基)，及N(C1-C6-烷基)2；n為由2至6之整數；R8及R9係各自獨立選自H，C1-C10烷基，C3-C7環烷基或R8及R9一起形成一任意含有一個選自N、S、O之雜原子的4至6員脂族環；R10係選自下列組成之群組：H，C1-C6烷基，OH，CN，F，CF2H，CF3，CONR8R9，COOR8，CONR8SO2R9，CON(R8)SO2N(R8R9)，NR8R9，NR8COOR9，OCOR8，NR8SO2R9，SO2NR8R9，SO2R8或含有一個氧原子之4至6員飽和環。
    [2] 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R4係選自下列組成之群組：H，C1-C10烷基，C3-C7環烷基，C2-C10烯基，SO2R8，或含有一個氧原子之4至6員飽和環。
    [3] 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R1係選自由下列組成之群組：H，鹵素。
    [4] 根據申請專利範圍第1、2或3項之化合物，其中對於N-R3為對位或間位之R1係選自下列組成之群組：H，鹵素，且所有其他R1為H。
    [5] 根據前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R1係選自下列組成之群組：溴及氯。
    [6] 根據前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R2係選自下列組成之群組：H，鹵素，及CO(R7)。
    [7] 根據前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R2係選自下列組成之群組：H，I，及CONH2。
    [8] 根據前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R3包括-(CR8R9)n鏈，其中R8及R9為H且n為2-4。
    [9] 根據前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R10係選自下列組成之群組：F，CF3，OH，SO2R8，及CN，而R8宜為甲基。
    [10] 根據前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R4為C3-C7環烷基，宜為環丙基。
    [11] 根據前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R4為異丙基。
    [12] 根據前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R4為坦(oxetan)-3-基。
    [13] 根據前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中對於N-R4為對位之Y為C且於該Y上之R5為F。
    [14] 根據前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中一個Y為N且其他的Y為C，該N宜位於N-R4之對位。
    [15] 根據前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中至多一個R5係選自下列組成之群組：C1-C6烷基，C1-C6-烷氧基，鹵素，及CN，且其他R5為H。
    [16] 根據前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中所有R5為H。
    [17] 一種如前述申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物，其係用作為醫藥品。
    [18] 一種製藥組成物，其係包含製藥上可接受之載體，及作為活性組成份之治療有效量之如申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物。
    [19] 一種製備如申請專利範圍第16項之製藥組成物的方法，該方法包括首先將製藥上可接受之載體與治療有效量之如申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物掺合。
    [20] 一種如申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物，其係用作為抑制RSV複製之醫藥品。
    [21] 一種製備如申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物的方法，該方法包括將選自II-a、II-b、及II-c之化合物與化合物III根據下列流程1進行偶合，而得到式(I)之衍生物，其所有取代基R及X具有如申請專利範圍第1或2項之意義。
    [22] 一種如申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物於製備用來抑制RSV複製之醫藥品的用途。
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
    TWI501967B|2015-10-01|作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜吲哚類
    KR101876238B1|2018-08-02|호흡기 세포융합 바이러스 항바이러스제로서의 아자벤즈이미다졸
    TWI515187B|2016-01-01|作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之吲哚類
    KR101876792B1|2018-08-09|호흡기 세포융합 바이러스 항바이러스제로서의 이미다조피리딘
    US9845321B2|2017-12-19|1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one derivatives substituted with heterocycles as respiratory syncytial virus antiviral agents
    AU2013276521A1|2014-12-04|1,3 -dihydro-2H-benzimidazol-2-one derivatives substituted with heterocycles as respiratory syncytial virus antiviral agents
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    WO2012080450A1|2012-06-21|
    CA2822002A1|2012-06-21|
    AU2011343259B2|2014-11-27|
    EA025402B1|2016-12-30|
    CA2822002C|2019-08-06|
    JP5876502B2|2016-03-02|
    KR20140014093A|2014-02-05|
    AU2011343259A1|2013-05-02|
    US20150231119A1|2015-08-20|
    JP2013545787A|2013-12-26|
    CN103339128A|2013-10-02|
    US20160251377A1|2016-09-01|
    US20130267556A1|2013-10-10|
    EA201390885A1|2013-09-30|
    AR084337A1|2013-05-08|
    TWI501967B|2015-10-01|
    US9896459B2|2018-02-20|
    EP2651936A1|2013-10-23|
    US9051317B2|2015-06-09|
    CN103339128B|2015-11-25|
    KR101876791B1|2018-08-09|
    ES2624263T3|2017-07-13|
    EP2651936B1|2017-02-22|
    US9339494B2|2016-05-17|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    CN105392787A|2013-05-14|2016-03-09|豪夫迈·罗氏有限公司|用于治疗和预防呼吸道合胞病毒感染的氮杂-氧代-吲哚|
    US10189838B2|2013-05-14|2019-01-29|Hoffman-La Roche Inc.|Aza-oxo-indoles for the treatment and prophylaxis of respiratory syncytial virus infection|NZ333696A|1996-07-08|2000-06-23|Du Pont Pharm Co|Amidinoindoles, amidinoazoles, and analogs thereof as inhibitors of trypsin like protease enzymes like thrombin and Xa factor|
    AU1099000A|1998-10-05|2000-04-26|Axys Pharmaceuticals, Inc.|Novel compounds and compositions for treating hepatitis c infections|
    PL349192A1|1998-12-18|2002-07-01|Axys Pharmaceuticals|Protease inhibitors|
    EA004939B1|1999-06-28|2004-10-28|Янссен Фармацевтика Н.В.|Ингибиторы репликации респираторно-синцитиального вируса|
    PT1196409E|1999-06-28|2004-06-30|Janssen Pharmaceutica Nv|Inibidores da replicacao do virus sincicial respiratorio|
    US6534535B1|1999-08-12|2003-03-18|Millennium Pharmaceuticals, Inc.|Inhibitors of factor Xa|
    NL1013900C2|1999-12-21|2001-06-25|Akzo Nobel Nv|Werkwijze voor de vervaardiging van een zonnecelfolie met in serie geschakelde zonnecellen.|
    WO2001057020A1|2000-02-01|2001-08-09|Cor Therapeutics, Inc.|INDOLE AND BENZIMIDAZOLE INHIBITORS OF FACTOR Xa|
    EP1263754A1|2000-02-01|2002-12-11|Millennium Pharmaceuticals, Inc.|INDALONE AND BENZIMIDAZOLONE INHIBITORS OF FACTOR Xa|
    US6489338B2|2000-06-13|2002-12-03|Bristol-Myers Squibb Company|Imidazopyridine and imidazopyrimidine antiviral agents|
    US6506738B1|2000-09-27|2003-01-14|Bristol-Myers Squibb Company|Benzimidazolone antiviral agents|
    US6919331B2|2001-12-10|2005-07-19|Bristol-Myers Squibb Company|Substituted 2-methyl-benzimidazole respiratory syncytial virus antiviral agents|
    EP1461036A4|2001-12-10|2005-11-16|Squibb Bristol Myers Co|BIS HYDROCHLORIDE SALT MONOHYDRATE OF A SYNCYTIAL RESPIRATORY VIRUS FUSION INHIBITOR |
    GB2384778A|2001-12-21|2003-08-06|Sense Proteomic Ltd|Probe for mass spectrometry|
    WO2004043913A2|2002-11-08|2004-05-27|Trimeris, Inc.|Hetero-substituted benzimidazole compounds and antiviral uses thereof|
    AR043692A1|2003-02-06|2005-08-10|Novartis Ag|2-cianopirrolopirimidinas y sus usos farmaceuticos|
    MY140748A|2004-12-06|2010-01-15|Astrazeneca Ab|Novel pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use in therapy|
    FR2911605B1|2007-01-19|2009-04-17|Sanofi Aventis Sa|Derives de pyrrolopyridine-2-carbowamides, leur preparation et leur application en therapeutique|
    WO2008147697A1|2007-05-22|2008-12-04|Boehringer Ingelheim International Gmbh|Benzimidazolone chymase inhibitors|
    FR2926556B1|2008-01-22|2010-02-19|Sanofi Aventis|Derives de carboxamides n-azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique|
    TWI541241B|2010-12-16|2016-07-11|健生科學愛爾蘭無限公司|作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之咪唑并吡啶類|
    TWI501967B|2010-12-16|2015-10-01|Janssen R&D Ireland|作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜吲哚類|
    TWI527814B|2010-12-16|2016-04-01|健生科學愛爾蘭無限公司|作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜苯并咪唑類|
    TWI515187B|2010-12-16|2016-01-01|健生科學愛爾蘭無限公司|作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之吲哚類|
    TWI530495B|2010-12-16|2016-04-21|健生科學愛爾蘭無限公司|苯并咪唑呼吸道融合病毒抑制劑|
    JP6145044B2|2010-12-17|2017-06-07|サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング|薬剤投与|
    EA201590020A1|2012-06-15|2015-03-31|ЯНССЕН Ар ЭНД Ди АЙРЛЭНД|Новые производные 1,3-дигидро-2h-бензимидазол-2-она, замещенные бензимидазолами, в качестве противовирусных средств против респираторного синцитиального вируса|
    CA2873925A1|2012-06-15|2013-12-19|Janssen R&D Ireland|1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one derivatives substituted with heterocycles as respiratory syncytial virus antiviral agents|
    EA201590023A1|2012-06-15|2015-05-29|ЯНССЕН Ар ЭНД Ди АЙРЛЭНД|Новые 4-замещенные производные 1,3-дигидро-2h-бензимидазол-2-она, замещенные бензимидазолами, в качестве противовирусных средств против респираторного синцитиального вируса|
    WO2013186333A1|2012-06-15|2013-12-19|Janssen R&D Ireland|1,3 -dihydro- 2h-benzimidazol- 2 -one derivatives substituted with heterocycles as respiratory syncytial virus antiviral agents|
    PE20150723A1|2012-10-16|2015-05-15|Janssen Sciences Ireland Uc|Compuestos antiviricos para el vsr|TWI541241B|2010-12-16|2016-07-11|健生科學愛爾蘭無限公司|作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之咪唑并吡啶類|
    TWI501967B|2010-12-16|2015-10-01|Janssen R&D Ireland|作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜吲哚類|
    TWI527814B|2010-12-16|2016-04-01|健生科學愛爾蘭無限公司|作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜苯并咪唑類|
    TWI515187B|2010-12-16|2016-01-01|健生科學愛爾蘭無限公司|作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之吲哚類|
    TWI530495B|2010-12-16|2016-04-21|健生科學愛爾蘭無限公司|苯并咪唑呼吸道融合病毒抑制劑|
    WO2013186333A1|2012-06-15|2013-12-19|Janssen R&D Ireland|1,3 -dihydro- 2h-benzimidazol- 2 -one derivatives substituted with heterocycles as respiratory syncytial virus antiviral agents|
    CA2873925A1|2012-06-15|2013-12-19|Janssen R&D Ireland|1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one derivatives substituted with heterocycles as respiratory syncytial virus antiviral agents|
    PE20150723A1|2012-10-16|2015-05-15|Janssen Sciences Ireland Uc|Compuestos antiviricos para el vsr|
    WO2014111871A1|2013-01-17|2014-07-24|Aurigene Discovery Technologies Limited|4,5-dihydroisoxazole derivatives as nampt inhibitors|
    MX2016001855A|2013-08-12|2016-05-24|Hoffmann La Roche|Nuevos aza-oxo-indoles para el tratamiento y profilaxis de la infeccion por virus sincitial respiratorio.|
    CN105408330A|2013-08-12|2016-03-16|豪夫迈·罗氏有限公司|新的用于治疗和预防呼吸道合胞病毒感染的氮杂-氧代-吲哚|
    MX2016002199A|2013-08-21|2016-07-13|Alios Biopharma Inc|Compuestos antivirales.|
    TWI671299B|2014-04-14|2019-09-11|愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司|作為ｒｓｖ抗病毒化合物之螺脲化合物|
    PE20170673A1|2014-08-05|2017-05-22|Alios Biopharma Inc|Terapia de combinacion para tratar una paramixovirus|
    MA41614A|2015-02-25|2018-01-02|Alios Biopharma Inc|Composés antiviraux|
    JP2018524386A|2015-07-22|2018-08-30|エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド|Ｒｓｖ阻害剤としてのベンゾジアゼピン誘導体|
    MX2018005925A|2015-11-20|2019-03-28|Forma Therapeutics Inc|Purinonas como inhibidores de proteasa específica de ubiquitina 1.|
    US20170226129A1|2016-01-15|2017-08-10|Enanta Pharmaceuticals, Inc.|Heterocyclic compounds as rsv inhibitors|
    US9781457B1|2016-03-31|2017-10-03|Google Inc.|Methods, systems, and media for indicating viewership of a video based on context|
    KR20190130129A|2017-02-16|2019-11-21|이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드|벤조디아제핀 유도체의 제조 방법|
    WO2019006295A1|2017-06-30|2019-01-03|Enanta Pharmaceuticals, Inc.|HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS RSV INHIBITORS|
    法律状态:
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    EP10195473||2010-12-16||
    [返回顶部]